Neuritina, plasticidade neural e depressão

Até hoje é bem comum, quando se fala sobre depressão, ouvir que este transtorno é fruto de um ‘desequilíbrio químico’ que pode ser balanceado por drogas como os antidepressivos. Infelizmente, além da expressão ser muito vaga, boa parte das teorias que inspiraram esta visão bastante simplista (teorias monoaminérigcas, serotonérgias etc) não são mais consideradas como satisfatórias. Por exemplo, tanto a ideia que a depressão ocorre por que certas pessoas possuem níveis baixos de certos neurotransmissores monoaminérgicos  – como noradrenalina e adrenalina, ambas derivadas do aminoácido tirosina; ou mesmo a serotonina (5-HT) derivada do triptofano – o de receptores de membrana para estes mesmos ‘ligantes’, em certas regiões do cérebro, simplesmente não explicam muito bem o que ocorre durante a depressão e nem como os fármacos usados para controlar esta condição atuam. De fato, até hoje não se identificou nenhum marcador bioquímico bastante consistente para a depressão e são encontrados pacientes depressivos com os mais diferentes perfis de neurotransmissores e receptores farmacológicos.

As próprias drogas utilizadas parecem ter eficácia bastante variável (tendo pouco efeito em transtornos mais leves e em alguns estudos parecem poder suscitar crises rebotes caso o tratamento seja descontinuado), e além disso o seu mecanismo básico de ação farmacológica não consegue dar conta do atraso até a chegada dos seus efeitos terapêuticos; geralmente, demorando cerca de quatro semanas para que os primeiros sinais de melhora apareçam.

Este fenômeno pode ser ilustrado fármacos como a fluoxetina, classificados como inibidores seletivos da recaptação de serotonina. Eles agem primariamente em proteínas de membrana chamadas de recaptadores que ligam-se as moléculas de 5HT que estão na fenda sináptica e as levam para o interior celular, impedindo que continuem agindo sobre o receptor específico para este neurotransmissor. Desta forma, a ação básica desta classe de drogas é aumentar as concentrações do neurotransmissor na fenda sináptica ao bloquear o mecanismo natural de sua remoção. Porém, essa ação é quase que imediata, apenas demorando o tempo para que a droga seja absorvida e levada através da circulação até o seu local de ação no cérebro. Caso fosse só isso que a droga fizesse não haveria motivo para as quatro semanas de atraso.

Essas e outras observações deixam claro que apesar de um forte componente biológico que é inegável, inclusive sustentado por estudos de herdabilidade e de neuroimageamento, a depressão não é um simples desequilíbrio químico e os mecanismos farmacodinâmicos de alguns dos principais agentes terapêuticos empregados na moderna psiquiatria (e pelos quais estes agentes são classificados) são apenas a pontinha do iceberg,  devendo haver diversas outras vias bioquímicas e celulares atuando diretamente na modulação da neuroplasticidade de várias áreas cerebrais.

Além disso, a depressão manifesta-se de maneira bastante heterogênea em parte da população e possui certas peculiaridades culturais em termos do tipo de sintomas mais comuns, algo que por si só merece atenção e que sugere uma interação genético-ambiental bem mais complicada [Veja aqui por exemplo].

Nas últimas décadas vêm se tentando ampliar o escopo da busca por mecanismos biológicos por trás da depressão e aproximando seu estudo de outros processos patológicos ligados ao estresse crônico de natureza psicossocial. Além da busca por alterações neuroendócrinas, como as associadas aos níveis de cortisol, ACTH (envolvendo o HPA, Hipotálamo-Pituitária-Adrenal) e a resposta neuronal a estas moléculas, várias linhas de pesquisa tem se dedicado a investigação alterações na conectividade neuronal e nos processos e mecanismos genético, bioquímicos e celulares que medeiam estas modificações.

Assim, por exemplo, níveis mais baixos de ramificação dos das terminações nervosas chamadas de dendrito, bem como uma menor plasticidade em certas regiões do cérebro, como o hipocampo e várias estruturas do sistema límbico ligadas a outros transtornos de humor, têm sido sistematicamente mostradas como fatores que contribuem à depressão. Infelizmente, os mecanismos que subjazem a estes efeitos e especialmente a suposta ação dos antidepressivos sobre eles ainda são muito mal compreendidos.

Um estudo bem recente focando em uma molécula endógena chamada de neuritina pode nos ajudar a superar esta fase de perplexidade sobre as causas biológicas da depressão e, quem sabe, nos colocar mais próximos de um tratamento mais eficaz e sobre o qual tenhamos mais compreensão controle.Acima está a sequência de aminoácidos deduzida da proteína neuritina e o perfil de expressão dos seus cDNAs. Em (A) pode-se ver a sequência completa da neuritina de rato é mostrada na figura e região codificadora dela é idêntica a da neuritina humana em todos menos em todos os 14 pares de bases e por isso apenas os nucleotídeos e aminoácidos que diferem da sequência de rato são mostrados. Os peptídeos-sinal preditos para a secreção e para ancoragem em resíduos lipídicos. glicofosphatidiilinositol (GPI) estão sublinhados e os seis resíduos de cisteína da proteína madura estão destacados em negrito. Em (B) são mostrados Northern blots de amostras de 10 μg de poli (A) + RNA) provenientes de tecidos humanos em que foram tratados com um sona genética, isto é, um sequência de RNA complementar (cRNA) a sequência codificante da Neuritina marcada com 32P. As sequência marcadas da Neuritina migram entre 1,6 e 2,0 kb. h, Coração; br, o cérebro; sp, baço; lu, pulmão; li, fígado; m, musculo, k, rim; t, testículo. Em (C) podemos ver que RNAm da neuritina está presente em diferentes regiões do cérebro, sendo que sua expressão é estimulada pelo análogo do neurotransmissor excitatório glutamato, o ácido kaínico (kainato -KA) [Cereb., cerebelo; Hipp., hipocampo; DG, Giro dentado in vivo. Em (D) estão os resultados de análise de Northern blot quantitativo dos RNA colhidos em diferentes pontos do tempo do período pós-natal. [Ad, Adulto (8 semanas).]

No estudo publicado dia 25 de junho na revista PNAS, realizado por um time de pesquisadores coreanos e americanos, foi mostrado que a expressão da proteína neuritina, que é induzida por atividade neural, diminui em um modelo animal de estudo de estresse e depressão conhecido como CUS (‘Chronic Umpredictable Stress‘) ou ‘Estresse Imprevisto Crônico’, que causa nos animais sintomas semelhantes aos da depressão humana, e que pode ser revertido pela aplicação de antidepressivos.

Estudos prévios, alguns deles realizados pelo próprio grupo Ronald S. Duman, da Universidade de Yale, já haviam mostrado que a depressão pode levar atrofia do hipocampo (uma importante região cerebral associada a memória e outras áreas cerebrais importantes no humor. Os antidepressivos, pelo menos em parte, parecem revertem esses efeitos através da ação sobre o BDNF (‘Brain-derived neurotrophic factor‘) – ‘fator neurotrófico derivado do cérebro‘ – que está envolvido no controle de processos de neuroplasticidade e, por sua vez, tem gene como a própria neuritina como seus alvos das cascatas de transcrição gênica, logo abaixo, dele [o modelo 3D baseado no cristal da molécula de BDNF pode ser visto ao abaixo à direita: PDB 1bnd].

Neste novo estudo, os animais avaliados no estudo foram submetidos a uma série de procedimentos que podem levar a a comportamentos muito semelehante aos exibidos por pacientes depressivos, tais como perda de interesse em experiências agradáveis, por exemplo. Durante 35 dias, os camundongos foram expostos a vários fatores estressores, entre eles passar a noite em uma gaiola superlotada, serem submetidos ao frio por uma hora ou terem que nadar por quase 20 minutos. As medidas dos níveis de RNAs mensageiro do gene da neuritina mostraram que eles caíam a não ser que fosse ministrada aos animais doses do antidepressivo fluoxetina, princípio ativo do popular prozac.

No mesmo trabalho, os pesquisadores empregaram outra abordagem para sondar o papel da neuritina. Desta vez eles introduziram sequências do gene da proteína através de um adenovírus geneticamente manipulado e que tinha como alvo diretamente o hipocampo dos animais e comparam os efeitos da neuritina com animais de um grupo controle que haviam recebido o mesmo vírus mas sem ser manipulado para conter o gene da proteína, controlando para eventuais efeitos inespecíficos do vírus ou do processo de infecção causado por ele. Assim conseguiram mostrar que esta molécula não só impede a atrofia hipocampal dos dendritos e das espinhas dendríticas, como também previne os comportamentos ansiosos e depressivos no animais submetidos ao protocolo de estresse crônico imprevisível (CUS). O tratamento com neuritina, por exemplo, fez com que os animais agissem mais prontamente quando apresentados as pelotas de ração e exibissem comportamentos menos ansiosos. Em contrapartida, a perda da expressão da neuritina, como comentado adiante, fez com que os camundongos mostrassem mais deprimidos mesmo na ausência do estímulos estressantes

Comentando o estudo do PNAS, Scott Russo, neurocientista que investiga as respostas ao estresse no Mount Sinai Medical School, em New York que não estava envolvido no estudo do PNAS, sugere que neuritina pareceu converter os neurônios para um fenótipo mais maduro que facilita na respostas ao neurotransmissor glutamato, além do aumento da expressão do gene da neuritina também ter melhorado o desempenho dos camundongos em testes de aprendizagem, como por exemplo fazendo-os reconhecer mais facilmente um objeto estranho ou lembrar de um ambiente onde anteriormente haviam recebido um choque, ambos indicativos de maior plasticidade sináptica.

Além disso, como já aludido, de maneira complementar, o ‘nocaute’ do gene para a neuritina (isto é sua interrupção) produz comportamentos parecidos aos induzidos pelo CUS. Com base nesses resultados os autores do trabalho, enfatizam que a neuritina tem um papel singular em modelos de estudo de estresse em animais, e dão mais apoio a ideia de um papel para a neuroplasticidade nos tratamento com antidepressivos e em comportamentos relacionados ao estresse. Também especulam que em um futuro próximo talvez conseguimos desenvolver miméticos da neuritina ou outros fármacos que ajam com agonistas do BNDF ou dos genes abaixo dele na hierarquia de ativação e que estimulem o mesmo tipo de respostas de neuroplasticidade e comportamentais, demonstradas em camundongos, em seres humanos.

O maior empecilho atualmente é que não há moléculas candidatas  a ‘agonistas’ da neuritina, ou dos produtos gênicos da via do BNDF; com o aumento da expressão do gene tendo sido alcançado pela introdução do próprio gene na região específica do cérebro através de um adenovírus, como lembra Russo. Mas além desta questão técnica, abolir a resposta ao estresse precisa ser feito com muito cuidado pois em certos casos são estas respostas biológicas que nos permitem reagir de maneira adequada. Isso aconteceria por que, embora o estresse possa ocasionar atrofia de regiões como o hipocampo, em outras circunstâncias ele pode também estimular a proliferação de conexões em regiões mais profundas do cérebro, e algumas dessas mudanças podem ser essenciais para que os organismos lidem com condições duras, de acordo com Russo.

Existe um longo caminho ainda a percorrer, especialmente por que temos reconhecido que ainda sabemos muito pouco sobre a biologia da depressão, particularmente sobre os mecanismos genéticos e bioquímicos de remodelamento sináptico que produzem os efeitos de longo prazo; mas essas novas descobertas são bastante muito promissoras e podem nos ajudar a adquirir uma compreensão maior do que é a depressão e como ela se relaciona ao estresse e a neuroplasticidade.

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  • Richards, Sabrina Natural Antidepressant Discovered The Scientist [News & Opinion] June 25, 2012.

  • Naeve GS, Ramakrishnan M, Kramer R, Hevroni D, Citri Y, Theill LE. Neuritin: a gene induced by neural activity and neurotrophins that promotes neuritogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997 Mar 18;94(6):2648-53. PubMed PMID: 9122250; PubMed Central PMCID: PMC20143.

  • Son H, Banasr M, Choi M, Chae SY, Licznerski P, Lee B, Voleti B, Li N, Lepack A, Fournier NM, Lee KR, Lee IY, Kim J, Kim JH, Kim YH, Jung SJ, Duman RS. Neuritin produces antidepressant actions and blocks the neuronal and behavioral deficits caused by chronic stress. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jun 25. doi:10.1073/pnas.1201191109.

Créditos das Figuras:

JOHN GREIM/SCIENCE PHOTO LIBRARY
PHILIPPE PSAILA/SCIENCE PHOTO LIBRARY
EQUINOX GRAPHICS/SCIENCE PHOTO LIBRARY
WELLCOME DEPT. OF COGNITIVE NEUROLOGY/ SCIENCE PHOTO LIBRARY LAGUNA DESIGN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
LAGUNA DESIGN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
EQUINOX GRAPHICS/SCIENCE PHOTO LIBRARY

LAGUNA DESIGN/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Northern blot: Data: 31 de março 2009; Fonte: Wikicommons:; Autor: RNA405

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