Variabilidade genética, evolução humana e partos prematuros

Publicado no Periódico Bule do Bule Voador em 2 de março de 2012: Variabilidade genética, evolução humana e partos prematuros

Autor: Rodrigo Véras

A coordenação entre a maturação fetal e o tempo de nascimento é um processo crucial no desenvolvimento e reprodução dos mamíferos, e nós seres humanos não somos exceção – algo que pode ser ilustrado pelo impacto dos partos prematuros na saúde coletiva [1]. O nascimento prematuro, em nossa espécie, é a principal causa de morte e morbidade neonatal grave. A maioria dos nascimentos prematuros ocorrem através do início espontâneo do trabalho de parto sem causa conhecida e até hoje não há nenhuma estratégia de prevenção eficaz, com cerca de 10% dos nascimentos nos Estados Unidos, por exemplo, ocorrendo antes da 37a semana [1,2].

Várias pesquisas ao longo das últimas décadas mostram que tanto o genoma materno quanto o fetal influenciam a predisposição para o parto prematuro espontâneo (SPTB), como a constatação de que o parto prematuro anterior aumenta o risco em três vezes nas gestações subsequentes; mas nenhum gene responsável por tal suscetibilidade foi identificado até o momento [2].

Em uma perspectiva mais ampla, podemos rastrear algumas dessas causas no próprio processo de evolução humana, algo facilmente ilustrado pelas nossas diferenças em relação a outros primatas e mamíferos, que deixa claro que os seres humanos têm cabeças relativamente grandes, especialmente se comparados aos canais estreitos de nascimento. Por exemplo, apesar dos seres humanos terem, ao nascer, cérebros de tamanho equivalente em termos absolutos, do que os de outros primatas sem cauda (que, por sinal, têm também cérebros maiores que os demais mamíferos como um todo), quando consideramos (e controlamos para*) o tamanho corporal e a duração da gestação, os cérebros dos seres humanos, no momento do nascimento, são maiores do que todos os outros mamíferos e primatas não-humanos que, por sua vez, possuem gestações maiores em relação ao de outros mamíferos, incluindo os seres humanos [1,3]. A razão entre duração da gestação e o tamanho do cérebro neonatal para os seres humanos corresponde à apenas 69% da razão apresentada pelos gorilas e apenas 45% da mesma razão encontrada nos chimpanzés, enquanto a razão entre a duração da gestação e o tamanho corporal neonatal humana é 49% da razão apresentada nos gorilas e 50% da exibida pelos chimpanzés, como pode ser observado no gráfico ao lado [1]. Esses resultados são importantes por que, como Khan chama a atenção [3], quando são encontradas características que destoam das expectativas de uma filogenia, isso pode querer dizer que a seleção natural está em ação, na medida em que os caracteres da linhagem divergiram de seu padrão ancestral, o que por si só merece atenção.

ResearchBlogging.orgPor isso, estas diferenças levaram os pesquisadores a propor que deve ter havido uma pressão evolutiva que levou à adaptação e mudança na hora do nascimento para produzir bebês menores, e, portanto, levando as mães a darem a luz a bebês menos desenvolvidos do que os outros primatas [1]. Através deste raciocínio, cientistas da Finlândia e dos EUA investigaram porções do DNA que mostraram evidências de “evolução acelerada“, ou seja, que variam, em relação ao padrão de aminoácidos codificados por eles, mais em nossa espécie do que em outros primatas, o que levou à identificação de 150 genes que foram, em um segundo momento, investigados através de estudos de associação em uma amostra de 328 mães finlandesas, 165 das quais tiveram partos prematuros e 163 que serviram de controle para a associação com o nascimento prematuro. Esta análise revelou uma forte associação entre os nascimentos prematuros e variantes do gene FSHR – o gene que codifica o receptor de hormônio folículo-estimulante [1] que nesta coorte foi a associação mais significativa, com 8 dos 10 da SNPs (‘polimorfismos de nucleotídeo único’, i.e. variações genéticas em que um nucleotídeo é substituído por outro em indivíduos diferentes) mais significativos encontrados nestes gene (a partir de um total de mais de 8.400 SNPs analisados), levando os pesquisadores a preverem que outros genes humanos acelerados estarão igualmente associados ao risco de nascimento prematuro.

Em outro estudo, pesquisadores da Finlândia, valendo-se de maior homogeneidade e melhor conhecimento da estrutura populacional, além do registro rigoroso de parturientes e nascituros, em conjunto a metodologias de análise de ligação baseadas em pedigrees familiares, e em estudos de associação do tipo caso-controle posteriores feitos usando-se amostra independente, foram bem sucedidos em identificar um haplótipo, isto é, um bloco genômico que segrega de maneira não-aleatória, que está aparentemente ligado a susceptibilidade para SPTB em diversas famílias [2].

Os cientistas obtiveram sua amostra, cuidadosamente selecionada, de sete famílias (89 indivíduos) que foram submetidas à análise de ligação, do norte da Finlândia, uma subpopulação originada de uma população relativamente pequena fundadora, que posteriormente experimentou uma série de gargalos de garrafa, e que eram ao mesmo tempo clinicamente bem caracterizadas em relação aos critérios de SPTB, utilizadas como amostra para a prospecção inicial de regiões genômicas candidatas. O mapeamento de ligação feito para todo o genoma foi realizado com o auxílio de um “biochip de DNA” (microarranjo de DNA) de alta densidade da Affymetrix para variações genéticas do tipo ‘polimorfismos de nucleotídeo único’ (SNP), e não para medir níveis de expressão, com marcadores para 500,568 SNPs, com as amostras obtidas do sangue das sete grandes famílias não-consanguíneas, do norte finlandês. Através das quais pode ser identificado um lócus no braço longo do cromossomo 15 (15q26.3), uma região que contém o gene IGF1R, nos quais foram detectados os sinais mais intensos de ligação. Este gene codifica o receptor do tipo 1 para o fator de crescimento semelhante a insulina, uma proteína importante na regulação das cascatas de sinalização envolvidas no início do trabalho de parto, como mostraram outros estudos.

A análise de segregação de haplótipos revelou um segmento central de 55.000 pares de bases idêntico, com 12 SNPs no gene IGF1R, era compartilhado de maneira “identifica por estado” (IBS) por cinco famílias. Um segundo estudo, desta vez utilizando uma amostra independente (sangue total de 797 indivíduos e células da mucosa bucal de 305 indivíduos), que representava a população da Finlândia de maneira mais ampla e um delineamento do tipo caso-controle, mostrou uma associação entre o haplótipo IGF1R 6-SNP com SPTB nos fetos, fornecendo mais evidências de que IGF1R realmente está ligado a predisposição a SPTB. Segundo os autores, esses achados reforçam a identificação do IGF1R como um lócus de susceptibilidade genética ao nascimento prematuro existente no genoma fetal [2].

Ambos os estudos reforçam a importância da pesquisa biológica básica e do conhecimento da variabilidade genética humana como estratégias essenciais para compreendermos melhor, não somente nossas origens, mas também as causas de várias condições médicas que acometem populações humanas e que podem ser resultado de nossa história evolutiva pregressa. O fato de a pesquisa biomédica poder ser informada pela pesquisa comparativa mostra como a evolução biológica não pode ser subestimada como fonte de insights e como esta área de estudo não é mera curiosidade acadêmica.**

* No sentido estatístico de “controle para variáveis confundidoras.”

**Agradecemos a André Petrillo, por sugerir o tema deste texto.

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Referências:

[1]Plunkett, J., Doniger, S., Orabona, G., Morgan, T., Haataja, R., Hallman, M., Puttonen, H., Menon, R., Kuczynski, E., Norwitz, E., Snegovskikh, V., Palotie, A., Peltonen, L., Fellman, V., DeFranco, E., Chaudhari, B., McGregor, T., McElroy, J., Oetjens, M., Teramo, K., Borecki, I., Fay, J., & Muglia, L. (2011). An Evolutionary Genomic Approach to Identify Genes Involved in Human Birth Timing PLoS Genetics, 7 (4) DOI: 10.1371/journal.pgen.1001365

[2]Haataja, R., Karjalainen, M., Luukkonen, A., Teramo, K., Puttonen, H., Ojaniemi, M., Varilo, T., Chaudhari, B., Plunkett, J., Murray, J., McCarroll, S., Peltonen, L., Muglia, L., Palotie, A., & Hallman, M. (2011). Mapping a New Spontaneous Preterm Birth Susceptibility Gene, IGF1R, Using Linkage, Haplotype Sharing, and Association Analysis PLoS Genetics, 7 (2) DOI: 10.1371/journal.pgen.1001293

[3] Khan, Razib Evolution may explain why baby comes early Gene Expression April 16th, 2011.

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