Sistema imune e os micróbios, uma questão de pele

Publicado no Periódico Bule do Bule Voador como “Sistema imune e os micróbios, uma questão de pele.” no dia 11 de maio de 2012

Autor: Rodrigo Véras

Nós, seres humanos, geralmente nos vemos como indivíduos relativamente isolados do resto da natureza, mas levamos a natureza dentro de nós em um sentido bem literal. Somos na realidade uma grande comunidade de seres vivos cujos limites nem sempre são muito claros. A compreensão de nosso sistema imune e de muitas doenças que o comprometem pode passar por aceitar essa fragmentação de nossa individualidade, o que pode nos trazer informações valiosas sobre doenças como a AIDS.

UResearchBlogging.orgm time de investigadores relatou em um artigo da revista Nature Medicine [1] uma interação tripla que envolve o sistema imunológico, bactérias comensais que vivem em nossos intestinos e células do epitélio intestinal que parecem ser essenciais para a função intestinal normal. O estudo tem como autores principais o casal de imunologistas Natalia Shulzhenko e Andrey Morgun [2] e como autora sênior a imunologista teórica Polly Matzinger (uma das proponentes do modelo de resposta imune por ativação de sinais de perigo*), líder da Seção de Tolerância e Memória de células T do laboratório de Imunologia Celular e Molecular do National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), apelidado de “Ghost lab”. Os pesquisadores descobriram que quando as células imunes estão ausentes ou não funcionando, as células epiteliais intestinais adotam uma postura defensiva em relação à microbiota residente, a despeito da atividade normal do epitélio de absorção de gordura [1,2].

Os cientistas valeram-se de uma abordagem nova conhecida como biologia de sistemas por meio da qual descobriram e investigaram em detalhe esta interação de três vias entre o sistema imunológico, o epitélio intestinal e a microbiota. O que acontece é que na ausência de células B – um dos tipos celulares mais importantes do sistema imune e que normalmente libertam anticorpos do tipo IgA (imunoglobulina A) no intestino – ou da própria IgA, e na presença da microbiota, o epitélio intestinal ativa seus próprios mecanismos de proteção, aumentando a ativação de vias do sistema imunológico induzidas pelo interferon ao mesmo tempo que reprime as atividades metabólicas relacionadas com a Gata 4, que conduz à má absorção de lipídios e diminuição da deposição de gordura corporal [1,2]. O efeito, entretanto, desaparecia quando os camundongos deficientes em células B eram criados em condições livres de germes, isto é, quando seus intestinos não estavam habitados por microrganismos componentes da microbiota [2]. Utilizando-se da análise de redes, os pesquisadores identificaram duas redes genéticas interligadas presentes nas células epiteliais, uma associada ao controle do metabolismo lipídico e outra a regulação da imunidade que eram inversamente expressas. Normalmente as IgAs atravessam o epitélio do intestino e controlam a população microbiana, mas na ausência de células B, a microbiota provavelmente começa a interferir com o revestimento celular do intestino, provocando uma resposta protetora por parte das células do mesmo. Quando as células do intestino entram neste modo protetor, ocorre uma diminuição concomitante nas atividades metabólicas e na função de absorção de gordura [2].

Um ponto digno de nota no trabalho é que esses achados assemelham-se muito aos padrões de expressão genética encontrados em biópsias intestinais de indivíduos com imunodeficiência variável comum ou com infecção por HIV; especialmente a má absorção intestinal que era muito semelhante a associada aos camundongos deficientes em células B e/ou IgA, proporcionando uma possível explicação para uma misteriosa associação de longa data entre problemas na absorção de lipídios e a imunodeficiência em seres humanos [1]. Então, como explica Andrew Gewirtz, da Universidade do Estado da Georgia:

“pacientes com HIV e pessoas persistentemente acometidas por múltiplas infecções, como as crianças nos países em desenvolvimento, são propensas a desnutrição/problemas metabólicos[2].

O estudo mostra a importância da pesquisa biológica básica e dos modelos animais como fonte de insights biomédicos, ao mesmo tempo em que, através das metodologias derivadas das abordagens de redes empregadas nos estudos de biologia de sistemas, lança luz nos complexos padrões de interações entre os seres vivos e seus sistemas genético-desenvolvimentais, deixando claro o caráter ‘comunitário’ e simbiótico de nós seres humanos que não vivemos em um limbo isolados do resto da natureza.

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*O Ghost lab de Matzinger está empenhado em elucidar três questões fundamentais da moderna imunologia que são: i) “O que ativa e inativa a resposta?”; ii) “Como o sistema imunológico ‘lembra’ de seus encontros anteriores?”; e, por fim, iii) “O que regula a classe efetora de uma resposta imune?”. Porém, o grupo de Matzinger adota uma abordagem um tanto diferente e que não ganhou até hoje aceitação universal entre os imunologistas. De acordo com o “modelo do perigo”, a força motriz por trás da resposta imune não é o reconhecimento de antígenos e determinação do que é “próprio” (‘self’) e “não próprio” (‘non-self’) – a perspectiva padrão sobre a resposta imune – mas sim o reconhecimento de sinais de perigo, como os decorrentes da invasão de patógenos e outros eventos que causem danos teciduais e celulares atrapalhando a homeostasia dos organismos [3]. Esta proposta se baseia nas críticas ao modelo tradicional feitas pelo famoso imunologista Charles Janeway (mas as leva bem a adiante)[4] que chamava a atenção para a necessidade de um segundo sinal para a ativação da resposta imune adquirida o que revelava a centralidade da imunidade inata uma vez que este sinal dependia de proteínas receptoras de membrana que reconheciam padrões moleculares típicos de patógenos, como os receptores do tipo semelhante ao Toll. Mas segundo Matzinger, esses sinais são, na verdade, ainda mais gerais do que os postulados por Janeway, já que os tecidos infectados transmitem sinais de alarme indicativos de destruição celular e tecidual que, por sua vez, ativam células sentinelas locais (as células dendríticas) que iniciam a resposta imune, e não o simples reconhecimento de antígenos autóctones e alóctones. Esta abordagem trás implicações para uma série de questões práticas como a interação materno-fetal na gravidez, doenças autoimunes, transplantes e estratégias de vacinação [3].

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Referências

[1]Shulzhenko, N., Morgun, A., Hsiao, W., Battle, M., Yao, M., Gavrilova, O., Orandle, M., Mayer, L., Macpherson, A., McCoy, K., Fraser-Liggett, C., & Matzinger, P. (2011). Crosstalk between B lymphocytes, microbiota and the intestinal epithelium governs immunity versus metabolism in the gut Nature Medicine, 17 (12), 1585-1593 DOI: 10.1038/nm.2505

[2]Zielinska, Edyta Biota Babble The Scientist [Editor’s choice in immunology] March 1, 2012

[3]Matzinger, P. (2002). The Danger Model: A Renewed Sense of Self Science, 296 (5566), 301-305 DOI: 10.1126/science.1071059

[4]Gayed PM (2011). Toward a modern synthesis of immunity: Charles A. Janeway Jr. and the immunologist’s dirty little secret. The Yale journal of biology and medicine, 84 (2), 131-8 PMID: 21698045

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