Faltando dados

Um dos problemas com as grandes indústrias farmacêuticas é seu poder de lobby sobre entidades reguladoras e mesmo sobre grandes periódicos médicos. Esta influência permite que resultados desfavoráveis parecerem menos negativos e, em algumas ocasiões,  até favoráveis.  Entre as práticas adotadas para ‘cozinhar’ os dados estão a modificação dos desfechos originais, e das medidas de risco e melhora, ou a simples troca deles por desfechos secundários, alterando tardiamente os protocolos e os procedimentos de análise [1, 2, 3].

Estudos publicados em periódicos como o British Medical Journal (BMJ) também mostram que a qualidade metodológica e a transparência dos ensaios clínicos, revisões sistemáticas e meta-análises  independentes, como as executadas pela colaboração Cochrane, são, em geral, maiores do que a de estudos patrocinados pelas grandes indústrias [4,5,6,7,8]. Além disso, pesquisadores como Marcia Angell [1], ex-editora do periódico New England Journal of Medicine, vêm, há tempos, colocando em dúvida os relatos de gastos com pesquisa e desenvolvimento por parte dessas mesmas grandes indústrias que, em sua maior parte, concentram-se nas fases mais finais da pesquisa clínica (a chamada fase IV), subvencionando grandes estudos multicentros de fármacos já liberados e cuja pesquisa inicial ou foi patrocinada por fundos governamentais ou se deu em ambientes de pequenas empresas de biotecnologia [1].

Esses grandes estudos acabam servindo mais como propaganda do que para a demonstração de eficácia que, geralmente, já havia sido mostrada através de ensaios anteriores. Angell, em seu livro ‘A verdade sobre os laboratórios farmacêuticos‘ [1], também afirma que muito dos ‘novos’ fármacos são, na realidade, destinados a doenças e transtornos que já são tratados por outros fármacos de maneira bem eficaz, como forma de contornar a expiração da patente do fármaco original, visando a substituição do fármaco anterior pela nova droga no mercado, mesmo que as vantagens oferecidas sejam mínimas (quando não completamente ausentes), geralmente, infladas por comparações desbalanceadas em que doses não equivalentes são usadas, resultando nas famosas ‘me-too drugs‘.

Outra tática empregada pela ‘Big Pharma’ é a simples ocultação de ensaios clínicos cujos resultados foram negativos, contrariando a expectativa original das companhias farmacêuticas que os patrocinaram. Esta prática é tremendamente problemática porque influencia diretamente as meta-análises, através do efeito de engavetamento, introduzindo um viés em favor dos resultados positivos mesmo que eles não sejam representativos do total conjunto dos ensaios clínico realizados.

Este problema é reconhecido pelos vários órgãos de fiscalização e agências reguladoras, como o FDA (Food and Drug Administration), e vem sendo atacado através da exigência que todos os ensaios clínicos sejam cadastrados em um banco de dados público e, um ano após a data programada de término do estudo, todos os dados referentes ao mesmo deverão ser tornados públicos, mesmo que os ensaios clínicos tenham sido interrompidos ou ainda não tenham sido publicados em periódicos científicos indexados.

Infelizmente, poucas indústrias têm seguido essas recomendações, tornando o controle ainda insuficiente [2]. Mas, talvez mais complicado, seja o fato de que, mesmo quando resultados são publicados em revistas especializadas, o que vemos, na realidade,  é apenas a pontinha do iceberg, um simples resumo dos principais resultados e métodos, com, no máximo, algumas dezenas de páginas, isso, claro, caso incluamos os materiais suplementares [2].

Essa forma de apresentação não se compara aos relatórios originais da pesquisa que podem conter milhares de páginas de informações, incluindo informações dos pacientes individuais, onde são registradas as eventuais mudanças de protocolo e dos procedimentos de análise, sendo apenas superados em termos de conteúdo pelos dados brutos tabulados da pesquisa original [2].

Estudos recentes [2] têm mostrado que muitas das conclusões obtidas através da revisão dos dados publicados podem ser bastante alteradas caso incluam-se estes relatórios mais completos, geralmente sigilosos, como foi o caso de novos estudos sobre o tamiflu – antiviral que vem sendo usado para amenizar os efeitos dos surtos de gripe.  Em muitos casos, como este caso, as informações são só descortinadas para a análise de pesquisadores independentes através de medidas legais como as baseadas no Freedom of Information Act request, por exemplo [3].

David W. Coyne, em um interessante artigo de opinião [3], descreve os resultados dos ensaios clínico patrocinados por parte da Amgen com a epoetina, um medicamento destinado a estimular a síntese de hemácias, que estava sendo investigado no tratamento de pacientes que eram submetidos a diálise e por isso apresentavam anemia. Enquanto o hematócrito normal deve estar em algo em torno de 39 a 43%, pacientes com anemia podem apresentar valores menor que 25%.

O ensaio clínico de hematócrito normal (NHT, do inglês “Normal Hematocrit Trial”) foi o maior ensaio aleatorizado com o fármaco epoetina, contando com 1265 pacientes em hemodiálise com doenças cardíacas com baixa (9-11 g/dl) ou alta (13-15 g/dl) concentração de hemoglobina (Hgb).

O estudo tinha como hipótese que a Hgb mais elevada, reduziria a mortalidade e melhoraria a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes. Entretanto, o estudo foi interrompido por que doses mais altas mostraram uma tendência a produzirem complicações fatais, com os resultados sendo publicados em um artigo do famoso periódico médico dos EUA, New England Journal of Medicine, em 1998.

O problema foi que os dados, caso tratados da forma como deveriam ter sido analisados inicialmente, revelavam riscos bem maiores e mais sólidos, informações essas que simplesmente não foram relatadas no estudo publicado.

No relato do NEJM foi simplesmente descrito que maiores níveis de hematócrito levaram a um aumento, porém insignificante, nos desfechos primários (morte ou infarto do miocárdio), ou na razão de risco para 1,3 – com intervalo de confiança de 95% (IC), 0.9-1.90. Mas de maneira bem estranha os valores-p utilizados não foram descritos, assim como não foram reveladas todas as demais causas de risco de morte [9].

Coyne, após conseguir os dados completos da Amgen, depois de anos de espera, re-analisou os dados tendo em vista os desfechos originais e os valores-p de corte inicialmente planejados e concluiu que, além dos riscos serem bem maiores, os benefícios das doses mais altas eram muito menores [3, 9].  Coyne afirma:

“Os resultados foram muito diferentes, porque a publicação de 1998 no NEJM tinha substituído os resultados pré-definidos por análises com ajustes estatísticos e avaliações post-hoc, incluindo a substituição da total falta de efeito das doses mais elevadas em escores das funções físicas pela observação de que pacientes com maiores escores de função física tinham o hematócrito superior, provavelmente porque os pacientes saudáveis respondiam melhor à epoetina. O palavreado usado era suficientemente confuso para que mesmo as diretrizes KDOQI para a anemia compreenderam erradamente só resultados de qualidade de vida como que indicando que doses mais elevadas de epoetina, para atingir maior hematócrito, havia causado uma melhoria na qualidade de vida, quando na verdade, os resultados do estudo não mostraram melhora.” [3]

Portanto, mesmo com os resultados do estudo mostrando que as doses mais altas, administradas  com o objetivo de aumentar o hematócrito dos pacientes para cerca de 42% não eram eficazes, devido a natureza do texto, acabaram levando a interpretações errôneas que contaminaram diretrizes médicas [3, 9].

Em seu artigo, publicado no periódico Kidney International [9], Coyne afirma que ao comparar o relatório original, de 1996, arquivado no FDA, com a publicação de 1998, podem ser encontradas várias discrepâncias. Entre elas, no artigo de 1998, são relatados resultados dos ensaios com os ICs ajustados sem informar, entretanto, que os valores do IC não ajustado foram no 99.9120. percentil, além disso informando apenas a associação entre alcançar os níveis maiores de Hgb  com os escores de qualidade de vida, mesmo que estes fossem originalmente apenas um dos desfechos secundários [9, 10].

Também, de acordo com Coyne, a aleatorização da meta mais alta para os valores de Hgb, de fato, aumentou os riscos para o desfecho primário (razão de risco 1,28; IC 95% = 1,06-1,56; p= 0,0112; IC99,92z = 0,92-1,78), para o risco de morte (1,27; IC95%= 1,04-1,54), de eventos trombóticos de não-acesso (p = 0,041), e para a taxa de hospitalização (p = 0,04), enquanto a “função física” não melhorou significativamente (p = 0,88). Coyne então afirma:

Assim, a divulgação destes resultados na publicação de 1998 ou o acesso ao relatório sobre o NHT do FDA, na década de 1990, provavelmente teria levado a preocupações mais precoces sobre a segurança da epoetina e a maiores dúvidas sobre seus benefícios.” [9]

A revelação completa de dados e a total clareza na apresentação das informações são condições fundamentais para a investigação científica, especialmente no que concerne a segurança e saúde dos indivíduos. Portanto, não é algo do qual possamos abrir mão. Apenas pressionando governos e agências de regulação e fiscalização é que obteremos mais clareza e teremos acesso a dados melhores e mais confiáveis.

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Referências:

  1. Angell, Marcia A verdade sobre os laboratórios farmacêuticos São Paulo: Record editora, 2007, 322 paginas.
  2. Coyne DW. Misleading Drug Trials The Scientist (News & Opinion), May 14, 2012 [link]
  3. Grens, Kerry Data Diving The Scientist May 1, 2012  [Link]
  4. Jørgensen AW, Hilden J, Gøtzsche PC. Cochrane reviews compared with industry supported meta-analyses and other meta-analyses of the same drugs: systematic review. BMJ. 2006 Oct 14;333(7572):782. Epub 2006 Oct 6. Review. PubMed PMID: 17028106; PubMed Central PMCID: PMC1602036.

  5. Jørgensen AW, Maric KL, Tendal B, Faurschou A, Gøtzsche PC. Industry-supported meta-analyses compared with meta-analyses with non-profit or no support:differences in methodological quality and conclusions. BMC Med Res Methodol. 2008 Sep 9;8:60. PubMed PMID: 18782430; PubMed Central PMCID: PMC2553412.

  6. Jørgensen AW, Hilden J, Gøtzsche PC. [Cochrane reviews compared with industry-supported and other meta-analyses of the same drugs—secondary publication]. Ugeskr Laeger. 2006 Nov 27;168(48):4218-20. Danish. PubMed PMID: 17147949.

  7. Delaney A, Bagshaw SM, Ferland A, Laupland K, Manns B, Doig C. The quality of reports of critical care meta-analyses in the Cochrane Database of Systematic Reviews: an independent appraisal. Crit Care Med. 2007 Feb;35(2):589-94. PubMed PMID: 17205029.

  8. Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B, Clark O. Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systematic review. BMJ. 2003 May 31;326(7400):1167-70. Review. PubMed PMID: 12775614; PubMed Central PMCID: PMC156458.

  9. Coyne DW. The health-related quality of life was not improved by targeting higher hemoglobin in the Normal Hematocrit Trial. Kidney Int. 2012 Mar 21. doi: 10.1038/ki.2012.76. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 22437411. [link]

  10. Besarab A, Bolton WK, Browne JK, Egrie JC, Nissenson AR, Okamoto DM, Schwabs of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. N Engl J Med. 1998 Aug 27;339(9):584-90. PubMed PMID: 9718377. [link]

Creditos das Figuras:

DAVID MACK/SCIENCE PHOTO LIBRARY

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