Transplantes contra a dor

Um estudo publicado na revista Neuron trouxe evidências que o transplante de neurônios pode aliviar sintomas de dores crônicas em roedores. Os cientistas responsáveis pela pesquisa isolaram células progenitoras neuronais que dariam origem a neurônios ‘GABAérgicos’ – células nervosas que liberam o neurotransmissor inibitório, ‘ácido amino-gamma-butírico’, mas conhecido como ‘GABA’ – e introduziram-nas em animais adultos com dores neuropáticas associadas a lesões espinhais,  implantando-as na região do corno dorsal da espinhal. Esta região é um importante centro de transmissão e modulação de informação sensorial especialmente a de natureza nociceptiva, isto é, associada com a percepção de danos teciduais e que, no sistema nervoso central, dará origem a sensação consciente de dor.

Os feixes de neurônios e os interneurônios que localizam-se na medula espinhal são um dos principais sítios de transferência e integração desse tipo de impulsos e da informação nociceptiva a eles associada, como podemos ver na figura abaixo.

Esta figura da Science Photo Library [autor:JOHN BAVOSI/SCIENCE PHOTO LIBRARY] ilustra uma seção da medula espinhal mostrando vias nociceptivas associadas a dor. A dor em geral inicia-se a partir da estimulação dos ‘nociceptores’ (terminações nervosas sensoriais especiais),  seja por lesão ou doença. Células cujos corpos celulares encontram-se nos gânglios da raiz dorsal (o ‘inchaço’ representado no lado esquerdo). As fibras nervosas associadas com a dor podem ser dividas das em dois tipos: fibras rápidas (dor aguda) e fibras lentas (dor crônica), com ambos os tipos formando conexões (sinapses) com fibras secundárias na medula espinhal. As fibras rápidas (em vermelho) transferem impulsos para a formação reticular do cérebro, tálamo e córtex, e as fibras lentas (em verde) transferem impulsos para a formação reticular e o tálamo. A seta azul representa um neurônio modificado do cérebro.

Particularmente importante, são as conexões entre estes neurônios, as sinapses, especialmente as que propiciam um ‘feedback’ inibitório, uma vez que elas exercem um papel crucial na modulação destas informações nociceptivas. Assim, compreender as formas como estas sinapses e células são afetadas por lesões e doenças crônicas, é um passo fundamental para a criação de melhores estratégias terapêuticas para o controle da dor crônica.

As dores de origem neuropática constituem-se em um problema crônico debilitante, sendo caracterizadas por alodinia mecânica (sensibilidade aumentada ao estimulo tátil) e por dor espontânea. Infelizmente, muitas vezes os sintomas deste tipo de condição não respondem bem aos tratamentos convencionais para a dor, o que demanda a investigação de novas abordagens terapêuticas que possam mitigar o sofrimento causado por tais condições, como a estratégia discutida neste novo artigo.

O estudo baseia-se na ideia que essas dores de origem neuropática envolvem a perda da capacidade de inibição neuronal, trabalho, em geral, levado à cabo (em organismos saudáveis) por neurônios que liberam o transmissor GABA, molécula que se liga a receptores protéicos específicos, localizados nas membranas celulares das células alvo, e que ao serem ativados por este ‘ligante’ induzem um aumento do influxo íons cloreto (Cl) com carga negativa, causando uma redução do potencial de membrana. Como este potencial torna-se ainda mais negativo que o potencial de membrana normal, isso faz com que a ativação desse neurônios alvo, por neurotransmissores excitatórios (i.e. que aumentam o influxo de íons positivos, tornando mais prováveis os potenciais de ação), seja menos provável,  inibindo assim a ativação desses circuitos.

Isso ocorre por que com um potencial intracelular mais negativo (‘hiperpolarização’) o limiar de excitação para que se desencadeie um potencial de ação torna-se mais distante, demandando, para que seja alcançado, maiores estímulos do que os necessários em situações em que o potencial de membrana estivesse mais próximo do normal. Desta maneira, a ativação de receptores para o GABA inibem eventuais potenciais de ação desencadeados por outros neurotransmissores que tornam as membranas mais permeável ao Na+(ou outros íons positivos), por exemplo.

Na figura abaixo podemos observar um esquema de como se forma um potencial de ação a partir da estimulação de uma célula nervosa que encontra-se em seu potencial de repouso, no caso, próximo a -70 miliVolts. A estimulação mecânica ou química de certos neurônios causa a abertura de canais catiônicos, especialmente de Na+ que normalmente encontra-se em maior concentração na porção exterior da membrana, induzindo uma corrente de movimento desses íons para dentro na célula elevando o potencial de membrana, tornando-o menos negativo.

Caso este aumento seja suficiente, e um certo limiar de tensão seja atingido, uma série de alterações eletroquímicas ocorrerão em outros canais iônicos de membrana, ditos dependentes de voltagem, e uma onda auto-perpetuada de despolarização percorrerá o neurônio, o que chamamos de potencial de ação, normalmente terminando com a liberação da algum neurotransmissor por uma terminação dessa mesma célula. Esta onda de despolarização é seguida de um período de inativação dos canais e de não responsividade a novos estímulos, assim como da abertura tardia de canais para outro íon positivo, o K+, que encontra-se normalmente em maior concentração na face interna da membrana celular e que portanto flui para fora da célula, trazendo de volta o potencial de membrana, na realidade por um tempo até tornando-o ainda mais negativo, portanto, ‘hiperpolarizado’.

Este período é então seguido pelo fechamento dos canais de K+, recuperação da responsividade a estímulos pelos canais de Na+ e, por fim, recuperação do potencial de membrana que é feito, principalmente, pela ação da bomba protéica, ATPase Na+/K+ que ao retirar Na+e trazer K+ restabelece as concentrações iônicas, típicas do repouso, nas vizinhanças externa e interna imediatas das membranas neuronais.

[Adaptado de http://en.wikipedia.org/wiki/Image:Action_potential_vert.png Autor: Medicina82; Disponível em wikicommons]

Além de induzirem a despolarização de membranas, existem neutrotransmissores, como o GABA, que podem induzir um processo de hiperpolarização análogo ao produzido pelo efluxo de Ka+ que marca o final da fase descendente de um potencial de ação, mas ao invés de isso ocorrer após um potencial e através da saída de íons de carga positiva, acontece através do influxo de íons de carga negativa, no caso, de cloreto (Cl), que podem passar pelos receptores ‘GABAérgicos’ que são abertos pelo GABA. É este tipo de neurônio chamado de ‘GABAérgico’ que podem, juntamente com neurônios alvo pós-sinápticos com receptores para o GABA, formar os circuitos inibitórios tão importantes no controle da dor.

A ideia, portanto, é corrigir este processo através da introdução de células fetais progenitoras dos neurônios que estariam em falta ou funcionando mal em condições que geram dores neuropáticas e que, ao serem implantadas, incorporar-se-iam aos circuitos defeituosos trazendo de volta as capacidades inibitórias perdidas.

O método descrito no estudo da revista Neuron traz uma abordagem diferente e promissora para esta questão. Os pesquisadores, através do transplante de interneurônios imaturos telencefálicos GABAérgicos da eminência medial ganglionar (MGE) de fetos de camundongos para a medula espinhal de indivíduos adultos, conseguiram inverter completamente o quadro induzido de hiperssensibilidade resultante da lesão da medula espinhas.

Após o transplante, uma pequena fração das células transplantadas, não só, conseguiu sobreviver por longos períodos de tempo, como amadureceu, dando origem a neurônios ‘GABAérgicos’ maduros funcionais que se integraram aos circuitos dos nervos da medula espinhal, formando sinápses e vias de sinalização com os neurônios vizinhos.

Como resultado, esses novos circuitos e os neurônios GABAérgicos neles, foram capazes de aliviar dores neuropáticas desses animais, mas não aquelas causadas por processos inflamatórios associados diretamente aos tecidos lesados e não aos sistemas de condução da informação nociceptiva.

Assim, a hiperssensibilidade a dor resultante das lesões da medula foi quase totalmente eliminada, e isso ocorreu sem que evidência de distúrbios de movimento, que são efeitos colaterais comuns dos tratamentos farmacológicos atualmente utilizados, fossem observadas.

João M. Brázs e Allan I. Basbaum, autores do artigo, explicam em um vídeo o trabalho e sua relevância:

O estudo também ajudou a decidir uma polêmica que surgira em estudos anteriores. Esta discussão havia suscitada por resultados de alguns desses estudos que teriam sido interpretados como indicando que o aumento de sinalização pelo neurotransmissor GABA, nesses casos de dores neuropáticas, na realidade, pioraria o quadro de dor. Mas os resultados deste novo estudo mostram que, de fato, ocorre o contrário. Isto é, o papel inibitório de vias nociceptivas deste neurotransmissor é mantido e a ativação destes neurônios que liberam GABA inibe as vias nociceptivas.

Embora a técnica abra novas perspectivas terapêuticas, a utilização de implantes diretos de células precursoras fetais de neurônios em pacientes com este tipo de condição provavelmente não deve se tornar muito comum, já que depende de intervenção cirúrgica e imunossupressão possivelmente por toda a vida. Entretanto, é possível que abordagens similares sejam deixadas para os casos mais extremos que não se beneficiem de estratégias mais simples. Contudo, outras abordagens também envolvendo a indução da produção de GABA e/ou de neurônios GABAérgicos funcionais podem nos trazer soluções terapêuticas mais facilmente implementáveis.

Outros estudos nesta linha tem sido feitos usando, por exemplo, vetores virais para inserir genes de produção de GABA em células nervosas defeituosas e outros, com objetivos semelhantes, envolvendo manipulação de células tronco humanas.

Esperamos que em um futuro próximo essas e outras condições debilitantes possam ser melhor tratadas com os crescentes conhecimentos provenientes da genética, bioengenharia, biologia celular e do desenvolvimento e das neurociências. Até lá muita pesquisa precisa ser feita, mas resultados como esses são no mínimo animadores.

____________________________________________

  • BráZ, João M. et al., “Forebrain GABAergic neuron precursors integrate into adult spinal cord and reduce injury-induced neuropathic pain,” Neuron doi:10.1016/j.neuron.2012.02.033, 2012. [Link]
  • Yong, Ed Pain-Killing Transplants The Scientist News & Opinion May 23, 2012 [Link]
  • Norris, Jeffrey Chronic pain is relieved by cell transplantation in lab study (Update) (in Neuroscience) medicalxpress.com May 23, 2012 [Link]

Créditos das Figuras:

MICHEL DELARUE, ISM /SCIENCE PHOTO LIBRARY
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
MEDI-MATION/ SCIENCE PHOTO LIBRARY
LAGUNA DESIGN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
MEDICAL RF.COM/SCIENCE PHOTO LIBRARY
FRANCIS LEROY, BIOCOSMOS/SCIENCE PHOTO LIBRARY
JOHN BAVOSI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
http://people.eku.edu/ritchisong/301notes2.htm

About rodveras

I'm a biologist and science writer who loves philosophy and sciences.
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